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Las investigaciones en curso en terapia génica pueden
cambiar el modo en el que la medicina aborda los trastornos genéticos.

HemDifferently surgió como un recurso para proporcionar información precisa y puntual,
para ayudarle a comprender los fundamentos científicos de la terapia génica.

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La terapia génica se está estudiando
en numerosos trastornos genéticos, que incluyen a adultos con hemofilia A y B.

Comprender la terapia génica en fase de investigación clínica

Fundamentos científicos de los estudios clínicos en curso

La terapia génica se estudia en ensayos clínicos para comprender los riesgos y si puede tener un efecto positivo en personas con determinados trastornos genéticos. Estos ensayos clínicos pueden estar restringidos a determinadas personas, como a adultos, o a ciertos tipos de enfermedad. Comprender los fundamentos científicos. Comencemos por el principio.

Comprender la terapia génica en fase de investigación clínica

Fundamentos científicos de los estudios clínicos en curso

La terapia génica se estudia en ensayos clínicos para comprender los riesgos y si puede tener un efecto positivo en personas con determinados trastornos genéticos. Estos ensayos clínicos pueden estar restringidos a determinadas personas, como a adultos, o a ciertos tipos de enfermedad. Comprender los fundamentos científicos. Comencemos por el principio.

¿Qué es un gen?

Probablemente haya oído hablar de los genes y de cómo ha heredado el color de pelo de uno de sus progenitores y el color de ojos del otro. Pero, ¿cuánto sabe realmente de genética y el modo en el que funcionan los genes?

LOS GENES SON INSTRUCCIONES QUE RECIBE EL CUERPO HUMANO

El papel fundamental de los genes es proporcionar las instrucciones para la síntesis de proteínas. Las proteínas son las unidades de construcción del organismo y sirven para funciones importantes, como la reparación de los tejidos y la colaboración en la coagulación de la sangre.

Todos los seres humanos tenemos instrucciones semejantes. De hecho, menos del 0,1 % de nuestros caracteres genéticos es distinto. Pero las pequeñas diferencias de nuestros genes son las que nos brindan nuestros rasgos individuales únicos externos (como el color de pelo, el color de ojos y la estatura) e internos (para las funciones del organismo, como la reparación de tejidos y la lucha contra las infecciones).

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LOS GENES SON SEGMENTOS DE ADN.

Piense en el EL ADN es el lenguaje empleado en las instrucciones genéticas. El ADN está compuesto de unos elementos denominados «bases nucleotídicas», que son como las letras de las palabras. Usted debe tener las bases nucleotídicas correctas, y estas deben aparecer en el orden correcto para que el gen se pueda leer y, así, cumplir con su función: la producción de proteínas.

La sigla ADN significa ácido desoxirribonucleico. Las cuatro bases nucleotídicas que son responsables de la construcción de los genes son la adenina (A), la guanina (G), la citosina (C) y la timina (T). Estos nucleótidos se emparejan entre sí: la A con la T y la C con la G.

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PERO ¿DÓNDE ESTÁN NUESTROS GENES?

Los podemos encontrar en nuestro cromosomas, que contienen cientos de miles de genes. Los cromosomas se encuentran en el interior de una estructura denominada núcleo, que actúa como el centro de mando de la células que construyen el cuerpo.

Las células humanas suelen contener 23 pares de cromosomas. Hombres y mujeres tienen 22 pares idénticos, pero el par 23, denominado también «cromosoma sexual», es distinto. Las mujeres tiene dos copias del cromosoma X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.

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¿Qué provoca los trastornos genéticos?

¿Sabía que en el cuerpo humano existen aproximadamente 20 000 genes? Desafortunadamente, una sola mutación (o variación) en un gen puede provocar una enfermedad genética. Saber lo que provoca una enfermedad genética es el primer paso para poder comprender cómo los médicos podrían tratar estas dolencias, posiblemente, mediante la investigación actual en terapia génica.

LOS TRASTORNOS GENÉTICOS SON EL RESULTADO DE LAS MUTACIONES.

Las enfermedades genéticas son el resultado de una mutaciones, o por variaciones que se producen en la estructura de un gen. Estas mutaciones casi siempre se heredan de padres a hijos, pero algunas veces surgen de forma espontánea. Lafibrosis quística y la hemofilia son ejemplos de enfermedades genéticas.

En cuanto a la hemofilia, el gen responsable de producir el factor VIII se encuentra en el cromosoma X. Como las mujeres tienen dos cromosomas X, para que se vieran afectadas gravemente por la enfermedad, necesitarían tener la mutación en los dos cromosomas. Sin embargo, pueden portar el gen mutado y transmitírselo a sus hijos.

LAS MUTACIONES PUEDEN AFECTAR A LAS INSTRUCCIONES GENÉTICAS.

Una mutación puede afectar a las instrucciones genéticas de su cuerpo. Puede que no existan instrucciones o que estas sean incorrectas, lo que modifica el modo en el que se producen las proteínas. Esto puede tener como resultado la producción de una proteína que no funcione adecuadamente o, en algunos casos, incluso que esta proteína no se llegue ni a producir.

Las mutaciones pueden consistir en pares de bases cambiadas, ADN adicional en un sitio en el que no debería estar, ADN ausente o ADN repetido. En las personas con hemofilia A o B, la mutación genética afecta a la capacidad del organismo para producir una proteína denominada factor VIII o factor IX, respectivamente. Estas proteínas son fundamentales para que coagule la sangre.

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EXISTEN TRES TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Los tres tipos de enfermedades genéticas son los trastornos de un solo gen, los trastornos de varios genes y las enfermedades cromosómicas. La hemofilia es un ejemplo de trastorno de un solo gen (o monogénica).

  • Las enfermedades monogénicas están provocadas por una mutación en un solo gen. Otros ejemplos son la fibrosis quística y la Enfermedad de Huntington
  • Las enfermedades hereditarias multifactoriales (o enfermedades multigénicas) se derivan de varias mutaciones genéticas pequeñas y pueden provocar algunas de las enfermedades más frecuentes que conocemos, como las cardiopatías y la diabetes.
  • Las enfermedades cromosómicas están provocadas por los cambios producidos en el número o la estructura de los cromosomas. El síndrome de Down es la enfermedad más frecuente relacionada con una anomalía numérica.

¿Le hemos explicado mejor lo que son las enfermedades genéticas?

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¿Qué es la terapia génica?

Una enfermedad genética puede tener una solución genética, ¿no? Esta lógica dio lugar a la primera investigación en terapia génica hace más de 50 años. Ahora que se está evaluando la terapia génica en varios ensayos clínicos en una serie de enfermedades genéticas para determinar los posibles beneficios y riesgos, esta posee el potencial de ofrecer una opción totalmente nueva a las personas que padecen trastornos genéticos específicos y a todos aquellos que las apoyan y cuidan.

LA TERAPIA GÉNICA TIENE COMO FIN TRATAR LAS MUTACIONES GENÉTICAS.

En otra palabras, la terapia génica se está investigando en los estudios clínicos como un método novedoso que intenta usar genes para tratar o prevenir las enfermedades.

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MÉTODOS DE TERAPIA GÉNICA QUE SE ESTÁN ESTUDIANDO

Se están explorando algunos enfoques distintos de la terapia génica. La terapia génica puede implicar el intento de reparar o reemplazar un gen mutado, desactivar un gen mutado que está causando problemas o introducir una copia funcional del gen en el organismo para ayudar al gen mutado que es problemático.

  • Con el método de terapia génica que se denomina «transferencia de genes», se introduce un gen funcional en una célula con la esperanza de que funcione en lugar del gen mutado. Para la transferencia de genes se han investigado métodos víricos, químicos y físicos. Con la transferencia de genes in vivo, la transferencia de un gen nuevo se produce en el interior del cuerpo después de la administración sistémica, a menudo, mediante una infusión IV
  • En la terapia génica ex vivo, un tipo de tratamiento con células que se está estudiando, el proceso tiene lugar fuera del organismo. En primer lugar, se extraen las células afectadas del cuerpo mediante una biopsia. El material genético funcional se introduce en las células. En este proceso, las células son sometidas a un cambio y, después, se devuelven al interior del cuerpo del paciente.
  • En la modificación del genoma, la idea es realizar cambios en el ADN original. Esta técnica hace posible la reparación del ADN original o la adición de ADN nuevo en una ubicación específica o eliminar el ADN original. Las nucleasas con dedos de cinc y los grupos de repeticiones palindrómicas cortas en intervalos regulares (CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) son métodos de modificación del genoma que están en estudio.

MÁS DE 50 AÑOS DE INVESTIGACIÓN

Durante más de 50 años se ha investigado la terapia génica como un posible abordaje terapéutico. En la última década, la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU.) y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) han autorizado terapias génicas para trastornos genéticos. Actualmente se está investigando la terapia génica en muchos ensayos clínicos en distintas enfermedades genéticas, lo que incluye la hemofilia A y la B.

Si desea explorar la investigación de la terapia génica en el futuro, la actualidad o el pasado, visite ClinicalTrials.gov.

  • Cronología de la terapia génica
  • 1972 : el concepto de terapia génica se considera una forma de tratamiento en la revista Science.
  • 1984 : El Dr. Gordan Vahar publica un artículo en el que comunica la clonación satisfactoria del factor VIII.
  • 1990 : primer ensayo clínico de terapia génica en humanos.
  • 1999 : lecciones aprendidas en cuanto a los riesgos relacionados con la posible respuesta inmunitaria grave en el ensayo clínico de terapia génica más temprano llevado a cabo con el vector no-AAV.
  • 2003 : finaliza el Proyecto del genoma humano.
  • 2003 : China autoriza la primera terapia génica para el tratamiento de cáncer de vías respiratorias y digestivas altas.
  • 2005 : primer ensayo clínico de terapia génica en hemofilia B con tecnología de vector AAV.
  • 2015 : primer ensayo clínico de terapia génica en hemofilia A con tecnología de vector AAV.
  • 2017 : se autoriza en EE. UU. la primera terapia génica para una enfermedad genética que provoca ceguera.
  • En el futuro : se están estudiando otras terapias génicas.

INVESTIGACIÓN EN CURSO

La terapia génica se investiga en ensayos clínicos para determinar los posibles riesgos y beneficios del tratamiento.

¿Está listo para pasar al capítulo siguiente?

¡Vamos allá!

Hay mucha información, y queremos que comprenda algunos de los puntos principales de la terapia génica. Si podemos aclararle alguna cosa, díganoslo.

¿EN QUÉ PODEMOS AYUDARLE?
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¿Cómo se diseña la terapia génica para que esta funcione?

No es magia, sino ciencia en evolución, y si los ensayos clínicos tienen éxito, puede ofrecer un abordaje considerablemente distinto al modo en el que siempre hemos tratado las enfermedades genéticas. Veamos un ejemplo...

TRANSFERENCIA DE GENES

Ensayos clínicos actualmente en curso en distintas enfermedades, incluida la hemofilia A y B: este método de terapia génica tiene por objeto introducir un gen funcional, cuya finalidad es permitirle al organismo que produzca aquello que le falta.

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CREACIÓN DE UN GEN FUNCIONAL

La transferencia de genes comienza cuando en un laboratorio se crea una copia funcional de un gen mutado. El gen funcional se ha desarrollado de modo que contenga las instrucciones necesarias para producir una proteína que hace falta.

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FABRICAR UN VEHÍCULO DE TRANSPORTE

Ahora se debe introducir el gen funcional en el organismo. Se fabrica un vehículo de transporte a partir de un virus neutralizado para proteger el gen y permitirle que se desplace por el organismo.

El vehículo de transporte generado a partir de un virus se denomina «vector vírico». Cuando se genera un vector se elimina el material vírico interno en un laboratorio y se deja la envoltura proteica externa. Los virus que se utilizan en la terapia génica incluyen adenovirus, Virus adenoasociados (DV) y lentivirus. Los estudios que se están llevando a cabo están evaluando la respuesta inmunitaria del organismo a la terapia génica.

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ADMINISTRACIÓN DEL GEN FUNCIONAL

Se introduce un gen funcional en el vehículo de transporte y se administra una gran cantidad de ellos a través de una infusión intravenosa. El vehículo de transporte se diseña de modo que el gen funcional tenga como diana un tejido concreto. En la hemofilia A y B, la diana es el hígado, ya que este puede generar las proteínas que son necesarias para la coagulación de la sangre. En otras enfermedades, como la Enfermedad de Huntington, la diana es el cerebro.

El tipo de AAV empleado en la fabricación del vehículo de transporte ayuda a determinar qué parte del cuerpo es la diana. Hay distintos virus, y algunos tienen mayor afinidad por determinados tejidos del cuerpo como diana que por otros. Mientras que se seleccionan como diana determinados tejidos, los AAV viajan a través del organismo. Cuando se introduce el gen funcional en el interior del AAV, se incluye ADN adicional para que pueda funcionar y promover la producción de la proteína únicamente dentro de las células diana. Se están realizando investigaciones para comprender hasta qué punto el AAV puede administrar el gen funcional a otros tejidos del organismo.

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PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS

Una vez que se ha introducido el nuevo gen en el organismo, este se ha desarrollado para que sustituya al gen que no está funcionando correctamente. Si lo logra, el objetivo de este gen nuevo es dar las instrucciones necesarias para que el organismo produzca la proteína que necesita. En el caso de la hemofilia, el órgano seleccionado como diana para producir las proteínas es el hígado.

  • El nuevo gen funcional entra en el núcleo de las células diana y, una vez dentro, está previsto que resida como un episoma (o un fragmento circular de ADN) fuera de los cromosomas. El material genético original que se encuentra en los cromosomas no se va a alterar, lo que significa que el gen mutado seguiría en su sitio y que se puede transmitir a la descendencia de una persona. En algunos casos, el gen se integra directamente en el ADN existente. Se sigue investigando para comprender en mayor profundidad la tasa de integración y su impacto.
  • Se están realizando ensayos clínicos para entender el modo en el que la terapia génica afectará al cuerpo humano. Asegúrese de leer el apartado «¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DE LA TERAPIA GÉNICA?».
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¿Tiene claro cómo se diseña la terapia génica para que esta funcione?

Genial. Veamos los objetivos de la terapia génica que se están estudiando en los ensayos clínicos.

Hay mucho que aprender. ¿Hay alguna cosa que se pueda explicar mejor? ¿Necesita más?

¿EN QUÉ PODEMOS AYUDARLE?
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¿Cuáles son los objetivos de la terapia génica en los ensayos clínicos?

Solemos tomar medicamentos para sentirnos mejor, tanto física como mentalmente. En el caso de la terapia génica, se llevan a cabo ensayos clínicos para determinar el riesgo y si se podría reducir o eliminar la necesidad de más tratamiento y las cargas de la enfermedad crónica en algunas personas. Es importante que recordemos que también se están estudiando los efectos a largo plazo de la terapia génica, y que todavía no se han determinado.

DE MODO QUE, ¿QUÉ ESPERAMOS LOGRAR CON LOS ENSAYOS CLÍNICOS?

La terapia génica tiene como objetivo tratar mutaciones específicas en las instrucciones genéticas de una persona para que el organismo produzca las proteínas que necesita.

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INTRODUCCIÓN DE GENES FUNCIONALES

Uno de los objetivos de la terapia génica es introducir genes funcionales en el organismo para intentar tratar las mutaciones que son responsables de las enfermedades genéticas.

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PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS

También se está investigando una forma para que el nuevo gen funcional ayude al organismo a producir la proteína que necesita para funcionar adecuadamente. Por ejemplo, en la hemofilia A o B, la finalidad es permitir que el cuerpo produzca por sí mismo el factor VIII o el factor IX, respectivamente.

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POSIBLE REDUCCIÓN DE LA NECESIDAD DE UN TRATAMIENTO

Se sigue investigando para determinar si la terapia génica puede ayudar al organismo a producir las proteínas que necesita. Esto puede hacer que disminuya la dependencia de los medicamentos disponibles hoy en día.

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POSIBLE ELIMINACIÓN O REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS

En los ensayos clínicos se está evaluando si la terapia génica puede eliminar o reducir los síntomas, disminuyendo posiblemente la carga física y emocional de una enfermedad. Sin embargo, es posible que la terapia génica no pueda tratar el daño preexistente. Todos estos objetivos, así como los riesgos, se están estudiando en los ensayos clínicos que se están realizando en seres humanos.

¿Está preparado para pasar al siguiente apartado?

Muy bien. Prosigamos.

De acuerdo. Hablemos de ello. ¿Qué le podemos explicar?

¿TIENE ALGUNA PREGUNTA EN CONCRETO?
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¿Cuáles son los riesgos de la terapia génica?

Muchos tipos actuales de terapia génica se están estudiando solo en adultos, al menos, al principio, y algunas terapias génicas no funcionarán en pacientes que tengan determinados anticuerpos u otras enfermedades preexistentes. La terapia génica también conlleva riesgos. Se están realizando ensayos clínicos en personas de distintas categorías para determinar todos los posibles riesgos que pueda implicar la terapia génica.

LA SEGURIDAD ES UNA PRIORIDAD.

Es importante que comprendamos que se están tomando muchas precauciones en cuanto a seguridad durante el desarrollo de la terapia génica. Los ensayos clínicos realizados en Estados Unidos son monitorizados rigurosamente por la Administración de Medicamentos y Alimentos y los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). La seguridad de los pacientes es la prioridad principal. Los ensayos y estudios clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad han identificado algunos riesgos asociados a la terapia génica, y es posible que la investigación y la experiencia posteriores desvelen otros riesgos que no se conocen hoy en día.

RIESGOS

La transferencia de genes que emplea el vector AAV para administrar el nuevo material genético puede conllevar varios riesgos:

  • Al igual que con todos los virus, el sistema inmunitario del organismo podría responder al material genético que se acaba de introducir como si se tratara de un intruso. Una reacción del sistema inmunitario, como esta, puede provocar inflamación y otros riesgos graves.
  • Una reacción inmunitaria también podría hacer que la terapia génica sea menos eficaz o no sea eficaz en absoluto. Es por ello que se suele seleccionar a los posibles pacientes de la terapia génica para determinar si presentan anticuerpos contra un vector vírico.
  • Mientras que el propósito de utilizar un vector concreto es dirigir el nuevo gen a un tipo específico de tejido, los virus pueden afectar a otras células que no se querían tratar. En teoría, se podría lesionar células sanas, con lo que se causarían otras enfermedades o dolencias, como cáncer.
  • Después de administrar la terapia génica, el resto del material no utilizado se elimina del cuerpo del receptor. La denominada eliminación del vector, se puede producir a través de las heces, la orina, la saliva y otros líquidos excretados por el organismo. La eliminación aumenta la posibilidad de que estos materiales restantes se traspasen a personas que no estén en tratamiento (mediante el contacto directo).
  • Mientras que se tratan determinados tejidos, el vector vírico se puede diseminar por gran parte del organismo. Se sigue investigando para comprender hasta qué punto el vector vírico alcanzará a los demás tejidos del cuerpo.
  • La terapia génica puede afectar negativamente a la salud del órgano o de los tejidos tratados.
  • La terapia génica puede tener como resultado la producción de demasiadas proteínas. El efecto de esta hiperproducción (o sobreexpresión) podría variar según el tipo de proteína que se esté generando.
  • La terapia génica podría no funcionar en modo alguno en algunos pacientes, y hoy en día todavía no está claro cuánto tiempo pueden durar los efectos de la terapia génica.

ESPERAMOS QUE AHORA COMPRENDA MEJOR LOS FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS DE LA TERAPIA GÉNICA.

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