La función principal de los genes es proporcionar las instrucciones necesarias para producir las proteínas. Las proteínas son las unidades de construcción del organismo y sirven para funciones importantes, como la reparación de los tejidos y la colaboración en la coagulación de la sangre.

Piense en el ADN como el lenguaje empleado en las instrucciones genéticas de su organismo. El ADN está compuesto de unos elementos denominados bases nucleotídicas, que son como las letras de las palabras. Debe tener las bases nucleotídicas correctas en el orden apropiado para que los genes cumplan su misión: producir proteínas con una función normal.

La sigla ADN significa ácido desoxirribonucleico. Las cuatro bases nucleotídicas que son responsables de la construcción de los genes son la adenina (A), la guanina (G), la citosina (C) y la timina (T). Estos nucleótidos se emparejan entre sí: la A con la T y la C con la G.

Podemos encontrarlos en los cromosomas, que contienen decenas de miles de genes conocidos. Los cromosomas residen en el interior de una estructura denominada núcleo, que actúa como el centro de control de las células que conforman el cuerpo humano.

Las células humanas suelen contener 23 pares de cromosomas. Hombres y mujeres tienen 22 pares idénticos, pero el par 23, denominado también «cromosoma sexual», es distinto. Las mujeres poseen dos copias del cromosoma X, mientras que los hombres, solo tienen un cromosoma X y el cromosoma Y.

Las enfermedades genéticas surgen como consecuencia de mutaciones (o variaciones) en la estructura de un gen. Estas mutaciones se heredan de los padres biológicos, en la mayor parte de las ocasiones, aunque a veces pueden surgir de forma espontánea. La fibrosis quística y la hemofilia son algunos ejemplos de enfermedades genéticas.

En la hemofilia A, el gen responsable de fabricar el factor VIII está mutado. Este gen se localiza en el cromosoma X. Los hombres solo tienen un cromosoma X, lo que significa que tan solo es necesaria una copia del gen mutado para provocar la hemofilia, por lo que es más frecuente en esta población.

Aunque no es habitual, las mujeres que solo tienen un cromosoma afectado a veces muestran síntomas de hemofilia. Pero puesto que las mujeres tienen dos cromosomas X, para que se vieran afectadas gravemente por la enfermedad, los dos cromosomas deberían tener una mutación. Sin embargo, a las mujeres que no muestran signos de hemofilia se las suele denominar «portadoras», ya que pueden seguir transmitiendo el gen mutado a sus hijos aunque no presenten síntomas patológicos.

Una mutación puede afectar a las instrucciones genéticas de su cuerpo. Puede que no existan instrucciones o que estas sean incorrectas, lo que modifica el modo en el que se producen las proteínas. Esto puede tener como resultado la producción de una proteína que no funcione adecuadamente o, en algunos casos, incluso que esta proteína no se llegue ni a producir.

Las mutaciones pueden consistir en pares de nucleótidos cambiados, ADN adicional donde no debería estar, ausencia de ADN o ADN repetido.

En las personas que padecen hemofilia A o B, la mutación genética afecta a la capacidad del organismo para producir una proteína que se denomina factor VIII o factor IX, respectivamente. Estas proteínas son fundamentales para que coagule la sangre.

EXISTEN TRES TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Los tres tipos de enfermedades genéticas son enfermedades monogénicas, enfermedades poligénicas y enfermedades cromosómicas.

• Las enfermedades monogénicas, como la hemofilia, están causadas por una mutación en un solo gen. Otros ejemplos son la fibrosis quística y la enfermedad de Huntington
• Las enfermedades hereditarias multifactoriales (o enfermedades multigénicas) se derivan de varias mutaciones genéticas pequeñas y pueden provocar algunas de las enfermedades más frecuentes que conocemos, como las cardiopatías o la diabetes.
• Los trastornos cromosómicos se deben a alteraciones del número o la estructura de los cromosomas. El síndrome de Down es el trastorno más frecuente relacionado con este tipo de anomalía.

En otras palabras, la terapia génica se está investigando en los estudios clínicos como un método novedoso que intenta usar genes para tratar o prevenir las enfermedades.

En otra palabras, la terapia génica se está investigando en los estudios clínicos como un método novedoso que intenta usar genes para tratar o prevenir las enfermedades.

Se están explorando algunos enfoques distintos de la terapia génica. La terapia génica puede implicar el intento de reparar o reemplazar un gen mutado, desactivar un gen mutado que está dando problemas o introducir una copia funcional del gen en el organismo para ayudarle a producir la proteína afectada.

• Con el método de terapia génica denominado «transferencia de genes» se introduce un gen funcional en el interior de una célula con la intención de que funcione en lugar del gen mutado. Se están investigando métodos víricos, químicos y físicos de transferencia de genes. La transferencia de nuevos genes se produce en el interior del organismo (in vivo) después de su administración sistémica, a menudo administrados con una infusión intravenosa (i.v.). Lo que se pretende es no modificar el material genético originario que se encuentra en el cromosoma. Es decir, el gen mutado seguiría estando ahí y se seguiría transmitiendo a la descendencia de una persona.
• En la terapia génica ex vivo, que es un tipo de terapia celular, el proceso tiene lugar fuera del organismo. En primer lugar, se extraen las células afectadas del cuerpo mediante una biopsia. En el laboratorio, se introduce en las células el material genético funcional y, posteriormente, estas se vuelven a introducir en el organismo del paciente.

• En la modificación del genoma, la idea es realizar cambios en el ADN original. Esta técnica hace que la reparación del ADN original o la adición de nuevo ADN en una localización específica sean posibles. Algunos ejemplos de métodos de corrección génica que se están estudiando son las nucleasas con dedos de cinc y la técnica crísper (CRISPR, grupos de repeticiones palindrómicas cortas en intervalos regulares).

La terapia génica se ha investigado como posible abordaje terapéutico durante más de 50 años. En la última década, la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) han autorizado terapias génicas para enfermedades genéticas. En la actualidad, la terapia génica se ha investigado en muchos ensayos clínicos en distintos trastornos genéticos, incluída la  hemofilia A y B, y no se ha determinado todavía que sea segura o eficaz.

Si desea explorar las investigaciones futuras, actuales y pasadas en terapia génica, visite la página ClinicalTrials.gov

CRONOLOGÍA DE LAS TERAPIAS GÉNICAS

INVESTIGACIÓN EN CURSO

La terapia génica se investiga en ensayos clínicos para determinar los posibles riesgos y beneficios del tratamiento.

Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos en muchas enfermedades distintas, entre ellas, la hemofilia A y B, y este método de terapia génica tiene como objetivo introducir un gen funcional que pueda darle al organismo las instrucciones correctas para producir la proteína que necesita.

La transferencia de genes comienza cuando en un laboratorio se crea una copia funcional de un gen mutado. El gen funcional se ha desarrollado de modo que contenga las instrucciones correctas para producir una proteína necesaria.

FABRICACIÓN DE UN VEHÍCULO DE TRANSPORTE

Ahora se debe introducir el gen funcional dentro del organismo. Para proteger el gen y poder introducirlo en el cuerpo, se construye un vector de transporte a partir de un virus neutralizado.

El vector de transporte generado a partir de un virus neutralizado se denomina vector terapéutico . Este virus neutralizado se genera en un laboratorio eliminando de su interior el material vírico, dejando una envoltura proteínica vacía.

Los virus que se emplean en la transferencia de genes incluyen adenovirus, dependoparvovirus (AAV) y lentivirus. Los estudios que se están llevando a cabo hoy en día están evaluando la respuesta inmunitaria del organismo a la terapia génica.

ADMINISTRACIÓN DEL GEN FUNCIONAL

Se introduce un gen funcional en el vehículo de transporte y se administra una gran cantidad de ellos a través de una infusión intravenosa. Cuando el vector de transporte lleva en su interior un gen funcional, se denomina «vector terapéutico». El vector terapéutico se diseña de modo que el gen funcional tenga como diana un tejido concreto. En la hemofilia A y B, la diana es el hígado, ya que este puede generar las proteínas necesarias para la coagulación de la sangre. En otras enfermedades, como la enfermedad de Huntington, la diana es el cerebro.

Cuando se introduce el gen funcional en el interior del AAV, se incluye ADN adicional para que pueda funcionar y favorecer la producción de la proteína únicamente dentro de las células diana. Se están realizando investigaciones para comprender hasta qué punto el AAV puede administrar el gen funcional a otros tejidos del organismo.

FABRICACIÓN DE PROTEÍNAS

Una vez que se ha introducido el nuevo gen en el organismo, este se desarrolla para sustituir al gen que no está funcionando correctamente. Si lo logra, el objetivo de este nuevo gen es dar instrucciones para que el cuerpo fabrique las proteínas que necesita. En el caso de la hemofilia, el hígado es la diana seleccionada para fabricar las proteínas.

El nuevo gen funcional entra en el núcleo de las células diana y, una vez dentro, se prevé que resida como un episoma (o un fragmento circular de ADN) fuera de los cromosomas. El material genético original que se encuentra en los cromosomas no se va a alterar, lo que significa que el gen mutado seguiría en su sitio y que se puede transmitir a la descendencia de una persona. En algunos casos, el gen se integra directamente en el ADN existente. Se sigue investigando para comprender mejor la frecuencia y el efecto de esta integración.

Se están realizando ensayos clínicos para entender el modo en el que la terapia génica afectará al cuerpo humano. Asegúrese de leer el apartado «¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DE LA TERAPIA GÉNICA?».

La terapia génica tiene como objetivo tratar mutaciones específicas en las instrucciones genéticas de una persona para que el organismo produzca las proteínas que necesita.

Uno de los objetivos de la terapia génica que se está investigando es introducir genes funcionales en el organismo para intentar que actúen de forma selectiva sobre las mutaciones responsables de enfermedades genéticas.

PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS

También se está estudiando una forma de que el nuevo gen funcional ayude al organismo a producir la proteína que necesita para funcionar adecuadamente. Por ejemplo, en la hemofilia A o B, el objetivo es permitir que el cuerpo produzca por sí mismo el factor VIII o el factor IX, respectivamente.

POSIBLE REDUCCIÓN DE LA NECESIDAD DE TRATAMIENTO

Se sigue investigando para determinar si la terapia génica puede ayudar al organismo a producir las proteínas que necesita. Esto puede hacer que disminuya la dependencia de los medicamentos disponibles hoy en día.

POSIBLE ELIMINACIÓN O REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS

En los ensayos clínicos se está evaluando si la terapia génica podría eliminar o disminuir la atención integral habitual de las enfermedades. Esta, a su vez, posiblemente podría reducir la carga física, mental y emocional de una enfermedad. Aunque es posible que la terapia génica no pueda tratar el daño preexistente, podría mitigar la progresión de cualquier daño que ya exista.

Todos estos objetivos, así como los riesgos, se están estudiando en los ensayos clínicos que se están realizando en seres humanos.

Es importante saber que, durante el desarrollo de la terapia génica, se están tomando muchas precauciones de seguridad. En Estados Unidos, los ensayos clínicos los supervisa la Administración de Alimentos y Medicamentos y los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health) muy estrechamente. De acuerdo con una evaluación realizada por la FDA, esta agencia gubernamental tiene archivados actualmente más de 800 fármacos nuevos activos en fase de investigación clínica de terapia génica. La seguridad de los pacientes es la máxima prioridad. Los ensayos y estudios clínicos que se están realizando han identificado algunos riesgos asociados a la terapia génica, y los estudios que se lleven a cabo más adelante y la experiencia obtenida pueden hallar otros riesgos que no se conocen hoy en día.

La transferencia de genes que emplea un vector dependoparvovirus (AAV) para administrar el nuevo material genético presenta varios riesgos: 

• Al igual que con todos los virus, el sistema inmunitario del organismo podría responder al vector terapéutico que se acaba de introducir como si se tratara de un intruso. Una reacción inmunitaria puede provocar inflamación y otros riesgos graves.
• Una reacción inmunitaria también podría hacer que la terapia génica sea menos eficaz o no sea eficaz en absoluto. Esto es por lo que a menudo se selecciona a los posibles pacientes que pueden recibir la terapia génica, para determinar si presentan anticuerpos contra un virus específico.
• Mientras que el objetivo de usar un vector concreto es dirigir el nuevo gen a un tipo de tejido específico, los virus pueden afectar a otras células que no se querían tratar, lo que podría producir daños u otras enfermedades o dolencias.
• Tras la administración de la terapia génica, las partículas del vector se pueden excretar del cuerpo del receptor. Esta excreción del vector, se puede producir a través de las heces, la orina, la saliva y otros líquidos eliminados a través del organismo. La eliminación aumenta la posibilidad de que estos materiales restantes se traspasen a personas que no estén en tratamiento (mediante el contacto directo). Su relevancia se está evaluando actualmente en los ensayos clínicos sobre terapia génica.
• La posibilidad de que la terapia génica pueda afectar negativamente a la salud del órgano o los tejidos tratados de forma selectiva se está evaluando en los estudios a largo plazo.
• La terapia génica puede tener como resultado la producción de demasiadas proteínas. El efecto de esta hiperproducción (o sobreexpresión) podría variar según el tipo de proteína que se esté generando.
• La terapia génica podría no funcionar en modo alguno en algunos pacientes, y hoy en día todavía no está claro cuánto tiempo pueden durar los efectos de la terapia génica.

ESPERAMOS QUE AHORA COMPRENDA MEJOR LOS FUNDAMENTOS CIENTÍFICOS DE LA TERAPIA GÉNICA.

Vivimos en un momento apasionante en el campo de la ciencia, y las cosas cambian cada día. a continuación, y nos aseguraremos de continuar conversando con usted.