Este sitio es un servicio educativo que le proporciona BioMarin. No se ha autorizado ninguna terapia génica para la hemofilia A o B ni se ha determinado que sea segura ni eficaz.
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¿Qué es un gen?

Veámoslo con mayor detalle en el manual de instrucciones del cuerpo humano

Es probable que haya oído hablar de los genes y de cómo heredó el color del pelo de uno de sus padres biológicos y el color de los ojos del otro, pero hay muchísimas cosas más que tienen que ver con la genética y el modo en el que actúan los genes en el organismo.

LOS GENES SON SEGMENTOS DE ADN

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La función principal de los genes es proporcionar las instrucciones necesarias para producir las proteínas. Las proteínas son las unidades de construcción del organismo y sirven para funciones importantes, como la reparación de los tejidos y la colaboración en la coagulación de la sangre.

LOS GENES SON SEGMENTOS DE ADN

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Piense en el ADN como el lenguaje empleado en las instrucciones genéticas de su organismo. El ADN está compuesto de unos elementos denominados bases nucleotídicas, que son como las letras de las palabras. Debe tener las bases nucleotídicas correctas en el orden apropiado para que los genes cumplan su misión: producir proteínas con una función normal.

La sigla ADN significa ácido desoxirribonucleico. Las cuatro bases nucleotídicas que son responsables de la construcción de los genes son la adenina (A), la guanina (G), la citosina (C) y la timina (T). Estos nucleótidos se emparejan entre sí: la A con la T y la C con la G.

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Cromosoma

Podemos encontrarlos en los cromosomas, que contienen decenas de miles de genes conocidos. Los cromosomas residen en el interior de una estructura denominada núcleo, que actúa como el centro de control de las células que conforman el cuerpo humano.

Las células humanas suelen contener 23 pares de cromosomas. Hombres y mujeres tienen 22 pares idénticos, pero el par 23, denominado también «cromosoma sexual», es distinto. Las mujeres poseen dos copias del cromosoma X, mientras que los hombres, solo tienen un cromosoma X y el cromosoma Y.

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¿Qué causa las
enfermedades genéticas?

Una mutación (o una variación) en tan solo un gen puede causar una enfermedad genética.

¿Sabía que en el genoma humano hay 20 000 genes aproximadamente? mutación (o variación permanente) en tan solo un gen puede provocar una enfermedad genética. Saber lo que provoca una enfermedad genética es el primer paso para comprender cómo los médicos podrían tratar estas dolencias, posiblemente, mediante la investigación actual en terapia génica.

LOS TRASTORNOS GENÉTICOS SON EL RESULTADO DE LAS MUTACIONES.

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Las enfermedades genéticas surgen como consecuencia de mutaciones (o variaciones) en la estructura de un gen. Estas mutaciones se heredan de los padres biológicos, en la mayor parte de las ocasiones, aunque a veces pueden surgir de forma espontánea. La fibrosis quística y la hemofilia son algunos ejemplos de enfermedades genéticas.

En la hemofilia A, el gen responsable de fabricar el factor VIII está mutado. Este gen se localiza en el cromosoma X. Los hombres solo tienen un cromosoma X, lo que significa que tan solo es necesaria una copia del gen mutado para provocar la hemofilia, por lo que es más frecuente en esta población.

Aunque no es habitual, las mujeres que solo tienen un cromosoma afectado a veces muestran síntomas de hemofilia. Pero puesto que las mujeres tienen dos cromosomas X, para que se vieran afectadas gravemente por la enfermedad, los dos cromosomas deberían tener una mutación. Sin embargo, a las mujeres que no muestran signos de hemofilia se las suele denominar «portadoras», ya que pueden seguir transmitiendo el gen mutado a sus hijos aunque no presenten síntomas patológicos.

LAS MUTACIONES PUEDEN AFECTAR A LAS INSTRUCCIONES GENÉTICAS.

Una mutación puede afectar a las instrucciones genéticas de su cuerpo. Puede que no existan instrucciones o que estas sean incorrectas, lo que modifica el modo en el que se producen las proteínas. Esto puede tener como resultado la producción de una proteína que no funcione adecuadamente o, en algunos casos, incluso que esta proteína no se llegue ni a producir.

Las mutaciones pueden consistir en pares de nucleótidos cambiados, ADN adicional donde no debería estar, ausencia de ADN o ADN repetido.

En las personas que padecen hemofilia A o B, la mutación genética afecta a la capacidad del organismo para producir una proteína que se denomina factor VIII o factor IX, respectivamente. Estas proteínas son fundamentales para que coagule la sangre.

EXISTEN TRES TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Los tres tipos de enfermedades genéticas son enfermedades monogénicas, enfermedades poligénicas y enfermedades cromosómicas.

  • Las enfermedades monogénicas, como la hemofilia, están causadas por una mutación en un solo gen. Otros ejemplos son la fibrosis quística y la enfermedad de Huntington
  • Las enfermedades hereditarias multifactoriales (o enfermedades multigénicas) se derivan de varias mutaciones genéticas pequeñas y pueden provocar algunas de las enfermedades más frecuentes que conocemos, como las cardiopatías o la diabetes.
  • Los trastornos cromosómicos se deben a alteraciones del número o la estructura de los cromosomas. El síndrome de Down es el trastorno más frecuente relacionado con este tipo de anomalía.

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¿Qué es la
terapia génica?

Es una posible solución para una serie de enfermedades genéticas que se está estudiando en varios ensayos clínicos, con el fin de determinar los riesgos y beneficios

Una enfermedad genética puede tener una solución genética, ¿no? Este razonamiento lógico dio lugar a la primera investigación en terapia génica hace más de 50 años. Ahora que la terapia génica se ha evaluado en numerosos ensayos clínicos en distintas enfermedades genéticas para determinar los posibles riesgos y beneficios, la investigación en terapia génica posee la capacidad de ofrecer una opción totalmente nueva a las personas que padecen enfermedades genéticas específicas y a quienes los apoyan y cuidan.

LA TERAPIA GÉNICA TIENE COMO FIN TRATAR LAS MUTACIONES GENÉTICAS

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Interior de la célula

En otras palabras, la terapia génica se está investigando en los estudios clínicos como un método novedoso que intenta usar genes para tratar o prevenir las enfermedades.

MÉTODOS DE TERAPIA GÉNICA QUE SE ESTÁN ESTUDIANDO

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Terapia de transferencia de genes

En otra palabras, la terapia génica se está investigando en los estudios clínicos como un método novedoso que intenta usar genes para tratar o prevenir las enfermedades.

Se están explorando algunos enfoques distintos de la terapia génica. La terapia génica puede implicar el intento de reparar o reemplazar un gen mutado, desactivar un gen mutado que está dando problemas o introducir una copia funcional del gen en el organismo para ayudarle a producir la proteína afectada.

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Terapia génica ex vivo

  • Con el método de terapia génica denominado «transferencia de genes» se introduce un gen funcional en el interior de una célula con la intención de que funcione en lugar del gen mutado. Se están investigando métodos víricos, químicos y físicos de transferencia de genes. La transferencia de nuevos genes se produce en el interior del organismo (in vivo) después de su administración sistémica, a menudo administrados con una infusión intravenosa (i.v.). Lo que se pretende es no modificar el material genético originario que se encuentra en el cromosoma. Es decir, el gen mutado seguiría estando ahí y se seguiría transmitiendo a la descendencia de una persona.
  • En la terapia génica ex vivo, que es un tipo de terapia celular, el proceso tiene lugar fuera del organismo. En primer lugar, se extraen las células afectadas del cuerpo mediante una biopsia. En el laboratorio, se introduce en las células el material genético funcional y, posteriormente, estas se vuelven a introducir en el organismo del paciente.
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Modificación del genoma

  • En la modificación del genoma, la idea es realizar cambios en el ADN original. Esta técnica hace que la reparación del ADN original o la adición de nuevo ADN en una localización específica sean posibles. Algunos ejemplos de métodos de corrección génica que se están estudiando son las nucleasas con dedos de cinc y la técnica crísper (CRISPR, grupos de repeticiones palindrómicas cortas en intervalos regulares).

MÁS DE 50 AÑOS DE INVESTIGACIÓN

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La terapia génica se ha investigado como posible abordaje terapéutico durante más de 50 años. En la última década, la FDA y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) han autorizado terapias génicas para enfermedades genéticas. En la actualidad, la terapia génica se ha investigado en muchos ensayos clínicos en distintos trastornos genéticos, incluída la  hemofilia A y B, y no se ha determinado todavía que sea segura o eficaz.

Si desea explorar las investigaciones futuras, actuales y pasadas en terapia génica, visite la página ClinicalTrials.gov

CRONOLOGÍA DE LAS TERAPIAS GÉNICAS

1972 : el concepto de terapia génica se considera una forma de tratamiento en la revista Science.
1984 : el Dr. Gordon Vehar publica un artículo en el que notifica la clonación exitosa del factor VIII.
1990 : primer ensayo clínico con terapia génica en humanos.
1999 : lecciones aprendidas en cuanto a los riesgos relacionados con el potencial de la respuesta inmunitaria aguda en los primeros ensayos clínicos en terapia génica con un vector no dependoparvovirus (AAV, virus adenoasociado, por sus siglas en inglés). 
2003 : finaliza el Proyecto del genoma humano.
2003 : China autoriza la primera terapia génica para el tratamiento del cáncer de vías respiratorias y digestivas altas.
2005 : primer ensayo clínico de terapia génica en hemofilia B con tecnología de vector AAV.
2015 : primer ensayo clínico de terapia génica en hemofilia A con tecnología de vector AAV.
2017 : se autoriza en EE. UU. la primera terapia génica para una enfermedad genética que provoca ceguera.
En el futuro :  se están estudiando otras terapias génicas.

INVESTIGACIÓN EN CURSO

La terapia génica se investiga en ensayos clínicos para determinar los posibles riesgos y beneficios del tratamiento.

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¿Cómo se desarrolla la
terapia génica para que funcione?

Los estudios que se están llevando a cabo actualmente están investigando un abordaje distinto a la forma en la que hemos tratado las enfermedades genéticas

No es magia, sino ciencia en desarrollo. Muchas terapias génicas se están investigando actualmente, y el uso de algunas de ellas ha sido autorizado en otras enfermedades que no son la hemofilia A o B. Los riesgos y los beneficios de cada una de las terapias génicas se evalúan de forma independiente y, si un ensayo clínico con una terapia génica en concreto tiene éxito, puede proporcionar un enfoque considerablemente distinto en la forma en la que hemos tratado la enfermedad genética hasta ahora. Veamos un ejemplo.

TRANSFERENCIA DE GENES

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Terapia de transferencia de genes

Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos en muchas enfermedades distintas, entre ellas, la hemofilia A y B, y este método de terapia génica tiene como objetivo introducir un gen funcional que pueda darle al organismo las instrucciones correctas para producir la proteína que necesita.

CREAR UN GEN FUNCIONAL

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La transferencia de genes comienza cuando en un laboratorio se crea una copia funcional de un gen mutado. El gen funcional se ha desarrollado de modo que contenga las instrucciones correctas para producir una proteína necesaria.

FABRICACIÓN DE UN VEHÍCULO DE TRANSPORTE

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El ADN se inserta en el vector vírico

Ahora se debe introducir el gen funcional dentro del organismo. Para proteger el gen y poder introducirlo en el cuerpo, se construye un vector de transporte a partir de un virus neutralizado.

El vector de transporte generado a partir de un virus neutralizado se denomina vector terapéutico . Este virus neutralizado se genera en un laboratorio eliminando de su interior el material vírico, dejando una envoltura proteínica vacía.

Los virus que se emplean en la transferencia de genes incluyen adenovirusdependoparvovirus (AAV) y lentivirus. Los estudios que se están llevando a cabo hoy en día están evaluando la respuesta inmunitaria del organismo a la terapia génica.

ADMINISTRACIÓN DEL GEN FUNCIONAL

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Se introduce un gen funcional en el vehículo de transporte y se administra una gran cantidad de ellos a través de una infusión intravenosa. Cuando el vector de transporte lleva en su interior un gen funcional, se denomina «vector terapéutico». El vector terapéutico se diseña de modo que el gen funcional tenga como diana un tejido concreto. En la hemofilia A y B, la diana es el hígado, ya que este puede generar las proteínas necesarias para la coagulación de la sangre. En otras enfermedades, como la enfermedad de Huntington, la diana es el cerebro.

Cuando se introduce el gen funcional en el interior del AAV, se incluye ADN adicional para que pueda funcionar y favorecer la producción de la proteína únicamente dentro de las células diana. Se están realizando investigaciones para comprender hasta qué punto el AAV puede administrar el gen funcional a otros tejidos del organismo.

FABRICACIÓN DE PROTEÍNAS

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Proteínas del organismo

Una vez que se ha introducido el nuevo gen en el organismo, este se desarrolla para sustituir al gen que no está funcionando correctamente. Si lo logra, el objetivo de este nuevo gen es dar instrucciones para que el cuerpo fabrique las proteínas que necesita. En el caso de la hemofilia, el hígado es la diana seleccionada para fabricar las proteínas.

El nuevo gen funcional entra en el núcleo de las células diana y, una vez dentro, se prevé que resida como un episoma (o un fragmento circular de ADN) fuera de los cromosomas. El material genético original que se encuentra en los cromosomas no se va a alterar, lo que significa que el gen mutado seguiría en su sitio y que se puede transmitir a la descendencia de una persona. En algunos casos, el gen se integra directamente en el ADN existente. Se sigue investigando para comprender mejor la frecuencia y el efecto de esta integración.

Se están realizando ensayos clínicos para entender el modo en el que la terapia génica afectará al cuerpo humano. Asegúrese de leer el apartado «¿CUÁLES SON LOS RIESGOS DE LA TERAPIA GÉNICA?».

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¿Cuáles son los
objetivos de la terapia génica?

Los ensayos clínicos están evaluando la seguridad y la posibilidad de reducir las cargas de la enfermedad

Solemos tomar medicamentos para sentirnos mejor, tanto física como mentalmente. En el caso de la terapia génica, se están efectuando ensayos clínicos para determinar el riesgo y, en el caso de algunas personas, si la terapia génica podría reducir o eliminar la necesidad del tratamiento continuo y las cargas de la enfermedad crónica. Cabe recordar que también se están estudiando los efectos a largo plazo de la terapia génica, incluida la duración del efecto, y que estos todavía no se han determinado.

DE MODO QUE... ¿QUÉ ESPERAMOS LOGRAR CON LOS ENSAYOS CLÍNICOS?

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Los genes son las instrucciones que recibe el cuerpo humano

La terapia génica tiene como objetivo tratar mutaciones específicas en las instrucciones genéticas de una persona para que el organismo produzca las proteínas que necesita.

INTRODUCCIÓN DE GENES FUNCIONALES

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Uno de los objetivos de la terapia génica que se está investigando es introducir genes funcionales en el organismo para intentar que actúen de forma selectiva sobre las mutaciones responsables de enfermedades genéticas.

PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS

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También se está estudiando una forma de que el nuevo gen funcional ayude al organismo a producir la proteína que necesita para funcionar adecuadamente. Por ejemplo, en la hemofilia A o B, el objetivo es permitir que el cuerpo produzca por sí mismo el factor VIII o el factor IX, respectivamente.

POSIBLE REDUCCIÓN DE LA NECESIDAD DE TRATAMIENTO

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Se sigue investigando para determinar si la terapia génica puede ayudar al organismo a producir las proteínas que necesita. Esto puede hacer que disminuya la dependencia de los medicamentos disponibles hoy en día.

POSIBLE ELIMINACIÓN O REDUCCIÓN DE LOS SÍNTOMAS

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En los ensayos clínicos se está evaluando si la terapia génica podría eliminar o disminuir la atención integral habitual de las enfermedades. Esta, a su vez, posiblemente podría reducir la carga física, mental y emocional de una enfermedad. Aunque es posible que la terapia génica no pueda tratar el daño preexistente, podría mitigar la progresión de cualquier daño que ya exista.

Todos estos objetivos, así como los riesgos, se están estudiando en los ensayos clínicos que se están realizando en seres humanos.

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¿Cuáles son los riesgos
de la terapia génica?

Los ensayos clínicos que están en curso se están realizando para determinar los posibles riesgos de la terapia génica

Muchos tipos de terapia génica se están investigando solo en adultos, al menos, en su fase inicial, y algunas terapias génicas no funcionarán en pacientes con determinados anticuerpos u otras dolencias preexistentes. La terapia génica también conlleva riesgos. Los ensayos clínicos que están en curso se están realizando en personas con características muy diversas para determinar los posibles riesgos del tratamiento con la terapia génica.

LA SEGURIDAD ES UNA PRIORIDAD MÁXIMA

Es importante saber que, durante el desarrollo de la terapia génica, se están tomando muchas precauciones de seguridad. En Estados Unidos, los ensayos clínicos los supervisa la Administración de Alimentos y Medicamentos y los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health) muy estrechamente. De acuerdo con una evaluación realizada por la FDA, esta agencia gubernamental tiene archivados actualmente más de 800 fármacos nuevos activos en fase de investigación clínica de terapia génica. La seguridad de los pacientes es la máxima prioridad. Los ensayos y estudios clínicos que se están realizando han identificado algunos riesgos asociados a la terapia génica, y los estudios que se lleven a cabo más adelante y la experiencia obtenida pueden hallar otros riesgos que no se conocen hoy en día.

POSIBLES RIESGOS

La transferencia de genes que emplea un vector dependoparvovirus (AAV) para administrar el nuevo material genético presenta varios riesgos: 

  • Al igual que con todos los virus, el sistema inmunitario del organismo podría responder al vector terapéutico que se acaba de introducir como si se tratara de un intruso. Una reacción inmunitaria puede provocar inflamación y otros riesgos graves.
  • Una reacción inmunitaria también podría hacer que la terapia génica sea menos eficaz o no sea eficaz en absoluto. Esto es por lo que a menudo se selecciona a los posibles pacientes que pueden recibir la terapia génica, para determinar si presentan anticuerpos contra un virus específico.
  • Mientras que el objetivo de usar un vector concreto es dirigir el nuevo gen a un tipo de tejido específico, los virus pueden afectar a otras células que no se querían tratar, lo que podría producir daños u otras enfermedades o dolencias.
  • Tras la administración de la terapia génica, las partículas del vector se pueden excretar del cuerpo del receptor. Esta excreción del vector, se puede producir a través de las heces, la orina, la saliva y otros líquidos eliminados a través del organismo. La eliminación aumenta la posibilidad de que estos materiales restantes se traspasen a personas que no estén en tratamiento (mediante el contacto directo). Su relevancia se está evaluando actualmente en los ensayos clínicos sobre terapia génica.
  • La posibilidad de que la terapia génica pueda afectar negativamente a la salud del órgano o los tejidos tratados de forma selectiva se está evaluando en los estudios a largo plazo.
  • La terapia génica puede tener como resultado la producción de demasiadas proteínas. El efecto de esta hiperproducción (o sobreexpresión) podría variar según el tipo de proteína que se esté generando.
  • La terapia génica podría no funcionar en modo alguno en algunos pacientes, y hoy en día todavía no está claro cuánto tiempo pueden durar los efectos de la terapia génica.

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