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La ricerca corrente sulla terapia genica ha le potenzialità
per modificare l’approccio clinico alle malattie genetiche

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per aiutarvi a capire gli aspetti scientifici che sono alla base della terapia genica.

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La terapia genica è in corso di studio
in relazione a numerose malattie genetiche, incluse l’emofilia A e B negli adulti

Per capire veramente la
scienza che sta dietro la
terapia genica,
COMINCIAMO DAI
FONDAMENTI
.

Tutto inizia dai geni,
parte essenziale di ciò che
CI RENDE UNICI.

Ma quando I GENI NON
FUNZIONANO ADEGUATAMENTE
,
possono insorgere malattie genetiche
come la
fibrosi cistica o la
distrofia muscolare.

Oppure MALATTIE GENETICHE
DEL SANGUE
come l’emofilia
A e B.

PER COMINCIARE.

Comprendere la terapia genica sperimentale

Gli aspetti scientifici su cui è basata l’attuale ricerca clinica

La terapia genica è in fase di sperimentazione clinica, finalizzata a comprenderne i rischi e i possibili effetti positivi su pazienti portatori di determinate condizioni genetiche. Tali sperimentazioni possono essere limitate a certe fasce di pazienti, come gli adulti, o a determinate forme della malattia. Per comprendere gli aspetti scientifici che stanno alla base della terapia genica, cominciamo dall’inizio.

Comprendere la terapia genica sperimentale

Gli aspetti scientifici su cui è basata l’attuale ricerca clinica

La terapia genica è in fase di sperimentazione clinica, finalizzata a comprenderne i rischi e i possibili effetti positivi su pazienti portatori di determinate condizioni genetiche. Tali sperimentazioni possono essere limitate a certe fasce di pazienti, come gli adulti, o a determinate forme della malattia. Per comprendere gli aspetti scientifici che stanno alla base della terapia genica, cominciamo dall’inizio.

Cos’è un gene?

Avete probabilmente sentito parlare di geni e di come il colore dei capelli possa derivare da un genitore e il colore degli occhi dall’altro. Ma quanto sapete effettivamente sulla genetica e su come funzionano i geni?

I GENI SONO ISTRUZIONI DETTAGLIATE PER L’ORGANISMO UMANO

Il ruolo principale del gene è di fornire istruzioni per la creazione di proteine. Le proteine sono elementi costitutivi dell’organismo e servono a importanti funzioni come la riparazione dei tessuti e la coagulazione del sangue.

In quanto umani, tutti abbiamo istruzioni simili. In realtà, meno dello 0,1% del nostro patrimonio genetico è differente. Ma sono le piccole differenze nei nostri geni a darci i nostri tratti individuali esteriori (in termini di colore dei capelli, colore degli occhi, altezza) e interni (per funzioni dell’organismo come la riparazione dei tessuti e il contrasto alle infezioni).

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I GENI SONO SEGMENTI DI DNA

Think of DNA come il linguaggio usato nelle nostre istruzioni genetiche. Il DNA è composto di elementi detti basi nucleotidiche, che sono come le lettere di una parola. Bisogna avere le corrette basi nucleotidiche e queste devono comparire nel giusto ordine affinché il gene sia leggibile e in grado di svolgere il suo compito, cioè la produzione di proteine.

DNA è la sigla dell’acido desossiribonucleico. Le 4 basi nucleotidiche responsabili della costruzione del gene sono: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). Questi nucleotidi si abbinano tra loro: A con T e C con G.

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MA DOVE SONO I NOSTRI GENI?

Si trovano nei cromosomi, che contengono centinaia di migliaia di geni. I cromosomi si trovano in profondità in una struttura denominata nucleo, che funge da centro di comando delle cellule che compongono l’organismo.

Le cellule umane contengono normalmente 23 coppie di cromosomi. Sia nei maschi che nelle femmine, 22 di queste coppie si presentano uguali. La 23esima coppia, detta anche cromosomi sessuali, è diversa tra maschi e femmine. Le femmine hanno due copie del cromosoma X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y.

Vi va di proseguire?

Ottimo. Andiamo oltre.

Ci piacerebbe sentire le vostre opinioni: se qualcosa non è chiaro, possiamo renderlo più comprensibile.

DOMANDE O COMMENTI?
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Cosa causa le malattie genetiche?

Sapevate che nell’organismo umano ci sono circa 20.000 geni? Purtroppo, una mutazione o la variazione in un solo gene può portare a una malattia genetica. Sapere cosa determina una malattia genetica è il primo passo per comprendere come - potenzialmente mediante ricerca costante nella terapia genica - il medico potrà curare queste malattie in modo diverso.

LE MALATTIE GENETICHE SONO IL RISULTATO DI MUTAZIONI

Le malattie genetiche sono il risultato di mutazioni, modificazioni nella struttura di un gene. Tali mutazioni sono spesso trasmesse da genitori a figli, ma possono anche apparire spontaneamente. Fibrosi cistica ed emofilia sono esempi di malattie genetiche.

In regard to hemophilia, the gene responsible for producing factor VIII si trova nel cromosoma X. Poiché le donne hanno due cromosomi X, entrambi i cromosomi dovrebbero subire la mutazione per poter causare una malattia grave. Possono però essere portatrici del gene mutato e trasmetterlo ai propri figli.

LE MUTAZIONI POSSONO INFLUIRE SULLE ISTRUZIONI GENETICHE

Una mutazione può influire sulle istruzioni genetiche dell’organismo. Le istruzioni possono essere mancanti o inesatte, determinando modifiche alla produzione di proteine. Potrebbero quindi essere prodotte proteine che non funzionano a dovere o, in alcuni, casi potrebbero non essere prodotte affatto.

Le mutazioni possono assumere la forma di coppie base modificate, DNA in più dove non dovrebbe trovarsi, DNA mancante o DNA ripetuto. In chi è affetto da emofilia A o B, la mutazione genetica colpisce la capacità dell’organismo di produrre una proteina denominata fattore VIII o fattore IX, rispettivamente. Queste proteine sono fondamentali per la coagulazione del sangue.

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CI SONO 3 TIPI DI MALATTIE GENETICHE

I 3 tipi di malattie genetiche interessano un singolo gene, più geni o i cromosomi. L’emofilia è un esempio di malattia a gene singolo (o monogenica).

  • Le malattie monogeniche sono causate da una mutazione in un singolo gene. Altri esempi includono la fibrosi cistica and malattia di Huntington
  • Le malattie a eziologia multifattoriale, o malattie multigeniche, si sviluppano da molteplici piccole mutazioni genetiche e possono portare ad alcune delle patologie più comuni, tra cui cardiopatie e diabete
  • Le malattie cromosomiche sono causate dal cambiamento nel numero o nella struttura dei cromosomi. Lasindrome di Down è la condizione più comune causata dall’anomalia numerica

Ti abbiamo aiutato a comprendere un po’ meglio le malattie genetiche?

Ottimo. Andiamo oltre.

Siamo qui per te. Se hai una domanda, faremo del nostro meglio per fornirti una risposta.

DOMANDE?
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Cos’è la terapia genica?

Una malattia genetica potrebbe potenzialmente avere una soluzione genetica, no? Questa riflessione logica ha dato vita oltre 50 anni fa alla prima ricerca sulla terapia genica. Valutata ora in molteplici studi clinici per un’ampia gamma di malattie genetiche, per determinarne i possibili vantaggi e rischi, la terapia genica ha le potenzialità di offrire una nuova opzione ai portatori di condizioni genetiche specifiche e a coloro che li curano e li aiutano.

LA TERAPIA GENICA MIRA ALLE MUTAZIONI GENETICHE

In parole povere, la terapia genica è oggetto di ricerca in studi clinici, come nuovo metodo che tenta di utilizzare i geni per trattare o prevenire una malattia.

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METODI DI TERAPIA GENICA STUDIATI

Vengono esplorati alcuni approcci diversi alla terapia genica. La terapia genica può prevedere la riparazione o la sostituzione di un gene mutato, la disabilitazione di un gene mutato che causa problemi o l’introduzione di una copia funzionale del gene nell’organismo per aiutare il gene mutato problematico.

  • Con il metodo della terapia genica chiamato trasferimento genico, in una cellula viene inserito un gene funzionale, con la speranza che funzioni al posto del gene mutato. Per il trasferimento genico vengono esplorati metodi virali, chimici e fisici. Con il trasferimento genico in vivo, il trasferimento del nuovo gene ha luogo nell’organismo dopo la somministrazione sistemica, spesso mediante infusione endovenosa.
  • Nella terapia genica ex vivo, è oggetto di ricerca una terapia basata sulle cellule e il processo si svolge al di fuori dell’organismo. Innanzitutto, le cellule affette sono rimosse dall’organismo mediante biopsia. Nelle cellule viene introdotto materiale genetico funzionale. In questo processo le cellule sono sottoposte a una modificazione, quindi sono riportate nel corpo del paziente.
  • Nell’editing genico, il concetto è quello di apportare delle modifiche al DNA originario. Questa tecnica rende possibile riparare il DNA originario o aggiungere nuovo DNA in una posizione specifica o, ancora, rimuovere il DNA originario. Le nucleasi a dita di zinco e il CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) sono metodi di editing genico sottoposti a ricerca.

OLTRE 50 ANNI DI RICERCA

La terapia genica viene esplorata come potenziale approccio di trattamento da oltre 50 anni. Durante lo scorso decennio, la FDA (Food and Drug Administration statunitense) e la EMA (Agenzia europea per i medicinali) hanno approvato terapie geniche per condizioni genetiche. La terapia genica è attualmente oggetto di ricerca in molti test clinici per numerose malattie genetiche, tra cui l’emofilia A e B.

Per conoscere le ricerche future, attuali e passate nella terapia genica, consultare ClinicalTrials.gov.

  • Cronologia della terapia genica
  • 1972 — Il concetto di terapia genica viene considerato una forma di cura dalla rivista Science
  • 1984 — Il dr. Gordan Vahar pubblica un articolo che riferisce del successo della clonazione del fattore VIII
  • 1990 — Primi test di terapia genica negli umani
  • 1999Vengono raccolte esperienze sui rischi relativi a potenziali gravi risposte immunitarie nei primi test clinici di terapia genica con vettore non AAV
  • 2003 — Viene ultimato lo Human Genome Project
  • 2003 — La Cina approva la prima terapia genica per il trattamento del cancro alla testa e al collo
  • 2005 — Primo test di terapia genica sull’emofilia B mediante tecnologia con vettore AAV
  • 2015 — Primo test di terapia genica sull’emofilia A mediante tecnologia con vettore AAV
  • 2017 — Viene approvata negli Stati Uniti la prima terapia genica, per una malattia genetica che causa cecità
  • Futuro — Ulteriori terapie geniche sono oggetto di ricerche

LA RICERCA CONTINUA

La terapia genica è in fase di ricerca con test clinici, volti a determinarne i potenziali rischi e vantaggi.

Pronti per il prossimo capitolo?

Proseguiamo!

Gli argomenti sono tanti, ma vorremmo che comprendeste bene alcuni degli elementi chiave della terapia genica. Se qualcosa non è del tutto chiaro, contattateci.

COME POSSIAMO AIUTARE?
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Come funziona la terapia genica?

Non è magia, ma scienza in progresso e, se i test hanno successo, ha le potenzialità per offrire un approccio notevolmente diverso al modo in cui abbiamo storicamente gestito la malattia genetica. Prendiamo un esempio…

TRASFERIMENTO GENICO

Sottoposto attualmente a test clinici in molte malattie differenti, tra cui l’emofilia A e B, questo metodo di terapia genica mira a introdurre un gene funzionante per consentire all’organismo di produrre ciò che gli manca.

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CREAZIONE DI UN GENE FUNZIONANTE

Il processo di trasferimento genico inizia quando in laboratorio si crea una copia funzionale di un gene mutato. Viene sviluppato il gene funzionale per contenere le istruzioni per la produzione di una proteina necessaria.

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COSTRUIRE UN VEICOLO DI TRASPORTO

Il gene funzionale deve ora essere trasportato nell’organismo. Per proteggere il gene e consentirgli di spostarsi nell’organismo, viene creato un veicolo di trasporto a partire da un virus neutralizzato.

Il veicolo di trasporto derivato da un virus è detto vettore virale. Quando viene creato un vettore virale, il materiale virale interno viene rimosso in laboratorio, lasciando da parte l’involucro esterno della proteina. Tra i virus usati nel trasferimento genico ricordiamo gli adenovirus, i virus adenoassociati (AAV), e i lentivirus. Gli studi in corso valutano la risposta immunitaria alla terapia genica.

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SOMMINISTRAZIONE DEL GENE FUNZIONALE

All’interno del veicolo di trasporto viene posizionato un gene funzionale e ne vengono somministrate ampie quantità mediante infusione endovenosa. Il veicolo di trasporto è studiato per mirare il gene funzionale verso un tessuto determinato. Nell’emofilia A e B, il target è il fegato in quanto è in grado di produrre le proteine necessarie al sangue per la coagulazione. In altre malattie, come la malattia di Huntington, il target è il cervello.

Il tipo di AAV usato come veicolo di trasporto contribuisce a determinare a quali parti del corpo si miri. I diversi virus mirano a certi tessuti dell’organismo più che ad altri. Mentre vengono mirati certi tessuti, gli AAV possono viaggiare attraverso tutto l’organismo. Quando il gene funzionale è posizionato dentro l’AAV, viene incluso del DNA aggiuntivo che dovrebbe consentirgli di funzionare e di promuovere la produzione della proteina solo all’interno delle cellule target. L’attuale ricerca punta a comprendere fino a che punto l’AAV sia in grado di fornire il gene funzionale agli altri tessuti dell’organismo.

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PRODUZIONE DI PROTEINE

Il nuovo gene, una volta introdotto nell’organismo, è pensato per funzionare al posto del gene che non funziona come dovrebbe. Se la cosa riesce, l’obiettivo del nuovo gene è fornire istruzioni affinché l’organismo produca la proteina di cui ha bisogno. Nel caso dell’emofilia, per la produzione di proteine si mira al fegato.

  • Il nuovo gene funzionale entra nel nucleo delle cellule target. Qui, in genere, dovrebbe risiedere come episoma, o frammento circolare di DNA, all’esterno dei cromosomi. Il materiale genetico originario che si trova nei cromosomi dovrebbe rimanere inalterato. Ciò significa che il gene mutato è ancora dov’era e può essere trasmesso alla discendenza di una persona. In alcuni casi, il gene si integra direttamente nel DNA esistente. Le ricerche correnti mirano a una migliore comprensione del tasso e dell’impatto dell’integrazione.
  • Si svolgono inoltre test clinici per capire come la terapia genica possa influire sul corpo umano. Non dimenticate di leggere la sezione "QUALI SONO I RISCHI DELLA TERAPIA GENICA?"
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È più chiaro ora il funzionamento della terapia genica?

Ottimo. Diamo un’occhiata agli obiettivi della terapia genica studiati nei test clinici.

C’è molto da scoprire. Possiamo migliorare la spiegazione in qualche punto? Vi serve di più?

COME POSSIAMO AIUTARE?
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Quali sono gli obiettivi della terapia genica nei test clinici?

In genere assumiamo medicine per stare meglio, fisicamente o mentalmente. Nel caso della terapia genica, i test clinici mirano a determinare il rischio e la possibilità di ridurre o eliminare per alcuni pazienti la necessità di ulteriori cure e il fardello della patologia cronica. È importante tenere presente che gli effetti a lungo termine della terapia genica sono anch’essi oggetto di studio e non sono ancora stati determinati.

COSA CI ATTENDIAMO DUNQUE DALLA RICERCA SULLA TERAPIA GENICA?

La terapia genica mira ad affrontare mutazioni genetiche specifiche nelle istruzioni genetiche di un individuo, consentendo al suo corpo di produrre le proteine di cui necessita.

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INTRODUZIONE DI GENI FUNZIONANTI

Un obiettivo della terapia genica è introdurre nell’organismo geni funzionanti, per tentare di affrontare le mutazioni responsabili delle malattie genetiche.

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PRODUZIONE DI PROTEINE

Oggetto di ricerca è inoltre il modo in cui il nuovo gene funzionale può aiutare l’organismo a produrre la proteina che gli occorre per un corretto funzionamento. Nell’emofilia A e B, ad esempio, l’obiettivo è consentire all’organismo di produrre autonomamente il fattore VIII o il fattore IX, rispettivamente.

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RIDUZIONE POTENZIALE DELLA NECESSITÀ DI CURA

Le attuali ricerche intendono determinare se la terapia genica sia in grado di aiutare l’organismo a produrre le proteine di cui ha bisogno. Ciò potrebbe portare a un minore ricorso ai farmaci attualmente disponibili.

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ELIMINAZIONE O RIDUZIONE POTENZIALE DEI SINTOMI

I test clinici stanno valutando se la terapia genica possa eliminare o ridurre i sintomi, possibilmente dando sollievo dall’onere sia fisico che emotivo della malattia. La terapia genica, però, potrebbe non essere in grado di rimediare a danni pre-esistenti. Tutti questi obiettivi come anche questi rischi sono in corso di valutazione in test clinici su esseri umani.

Pronti alla prossima sezione?

Bene, continuiamo.

Bene, parliamone. Come possiamo essere più chiari?

DOMANDE SPECIFICHE?
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Quali sono i rischi della terapia genica?

Molte attuali forme di terapia genica sono oggetto di ricerca unicamente su adulti, almeno in fase iniziale, e alcune terapie geniche non funzionano su pazienti con determinati anticorpi o altre patologie pre-esistenti. La terapia genica presenta anche dei rischi. I test clinici in corso presso pazienti di numerose categorie intendono determinare tutti i potenziali rischi connessi alla terapia genica.

LA SICUREZZA È UNA PRIORITÀ ASSOLUTA

È importante capire che vengono prese molte precauzioni relative alla sicurezza durante lo sviluppo della terapia genica. I test clinici svolti negli Stati Uniti sono strettamente monitorati dalla Food and Drug Administration e dai National Institutes for Health. La sicurezza del paziente è una priorità assoluta. I test clinici e le ricerche in corso hanno identificato alcuni rischi associati alla terapia genica e ulteriori ricerche ed esperienze potranno rivelare altri rischi attualmente sconosciuti.

RISCHI

Il trasferimento genico mediante uso di vettore AAV per il trasferimento del nuovo materiale genetico potrebbe comportare una serie di rischi:

  • Come per ogni virus, il sistema immunitario dell’organismo potrebbe reagire al materiale genetico di nuova introduzione come a un intruso. Una reazione immunitaria come questa può portare a infiammazione e altri rischi seri.
  • Una reazione immunitaria potrebbe anche ridurre o annullare l’efficacia della terapia genica. Per questo, i potenziali pazienti di terapia genica sono spesso monitorati per determinare se dispongano di anticorpi contro un dato vettore virale.
  • Mentre l’obiettivo dell’uso di un particolare vettore è dirigere il nuovo gene verso una data tipologia di tessuto, i virus possono colpire altre cellule che non erano intese come target. In teoria, si potrebbero danneggiare cellule sane, causando ulteriori stati patologici o malattie come il cancro.
  • Dopo la terapia genica, il materiale inutilizzato rimanente viene disperso dall’organismo ricevente. Detta dispersione del vettore (shedding), può avvenire mediante le feci, l’urina, la saliva e altri fluidi organici da secrezione. Questa dispersione aumenta le possibilità di trasmissione di questi materiali di scarto su individui non trattati (mediante contatto ravvicinato).
  • Benché si miri a determinati tessuti, il vettore virale si espande di regola nella maggior parte del corpo. L’attuale ricerca intende determinare fino a che punto il vettore virale attaccherà gli altri tessuti del corpo.
  • La terapia genica potrebbe avere un impatto avverso sulla salute dell’organo o dei tessuti target.
  • La terapia genica potrebbe dare luogo alla produzione di una quantità eccessiva di quella data proteina. L’effetto di questa sovraproduzione, o sovraespressione, può essere diverso a seconda della proteina prodotta.
  • Per certi pazienti, la terapia genica potrebbe non funzionare affatto. Inoltre, non è ancora chiara la durata degli effetti della terapia genica.

CI AUGURIAMO CHE SIATE ORA IN GRADO DI CAPIRE MEGLIO LA SCIENZA DELLA TERAPIA GENICA

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