Ce site au contenu éducatif est mis à votre disposition par BioMarin. Aucune thérapie génique pour l'hémophilie A ou B n'a encore été approuvée ou jugée sûre ou efficace.
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Qu’est-ce qu’un gène ?

Regardons de plus près le fonctionnement du corps humain

Vous avez probablement déjà entendu parler des gènes et de leur influence sur la couleur de vos cheveux ou de vos yeux selon vos parents biologiques. Mais la génétique et son fonctionnement sont bien plus complexes.

LES GÈNES SONT DES SEGMENTS D'ADN

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Le rôle principal du gène consiste à envoyer les instructions nécessaires à la fabrication des protéines. Éléments constitutifs de l'organisme, les protéines remplissent des fonctions importantes comme la réparation des tissus ou la coagulation du sang.

LES GÈNES SONT DES SEGMENTS D'ADN

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Il faut penser l' ADN comme le langage utilisé pour nos instructions génétiques. L'ADN est constitué de composants appelés bases nucléotidiques qui sont comparables aux lettres d'un mot. Vous devez disposer des bonnes bases nucléotidiques, dans le bon ordre, pour que le gène puisse remplir sa fonction normale de production de protéines.

ADN signifie acide désoxyribonucléique. Les 4 bases nucléotidiques responsables de la construction des gènes sont l'adénine (A), la guanine (G), la cytosine (C) et la thymine (T). Ces nucléotides s'associent : A avec T et C avec G.

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Un chromosome

On les trouve dans nos chromosomes, qui contiennent des dizaines de milliers de gènes connus. Vos chromosomes se situent dans une structure appelée le noyau, qui commande les cellules qui composent votre corps.

Les cellules humaines contiennent généralement 23 paires de chromosomes. Chez l'homme et la femme, 22 de ces paires se ressemblent. La 23e paire, qui définit les chromosomes sexuels, diffère entre l'homme et la femme. Les femmes ont deux copies du chromosome X tandis que les hommes ont une seule paire de chromosomes X et Y.

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Quelles sont les causes
des maladies génétiques ?

La mutation, ou la variation, d'un seul gène peut générer une maladie génétique

Saviez-vous qu'il y a environ 20 000 gènes qui composent le génome humain ? Une mutation, ou une variation permanente, d'un seul gène peut générer une maladie génétique. Connaître les causes d'une maladie génétique constitue la première étape pour comprendre comment, éventuellement grâce à la recherche en thérapie génique, les médecins pourraient traiter ces maladies différemment.

LES MALADIES GÉNÉTIQUES SONT LE RÉSULTAT DE MUTATIONS

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Les maladies génétiques sont le résultat de mutations ou de variations dans la structure d'un gène. Bien que généralement transmises par les parents biologiques, ces mutations peuvent parfois survenir spontanément. La mucoviscidose et l'hémophilie sont des exemples de maladies génétiques.

Dans le cas de l'hémophilie A, le gène responsable de la production du facteur VIII est muté. Ce gène se trouve dans le chromosome X. Les hommes n'ayant qu'un seul chromosome X, une copie du gène muté suffit à causer l'hémophilie. Ce qui explique le nombre de cas plus élevé chez cette population.

Dans de rares cas, il arrive que des femmes n'ayant qu'un seul chromosome affecté présentent des symptômes d'hémophilie. Mais comme les femmes ont deux chromosomes X, il faudrait que les deux chromosomes présentent la mutation pour qu'elles soient gravement affectées par la maladie. Toutefois, les femmes qui ne présentent aucun signe ni symptôme d'hémophilie sont souvent considérées comme « porteuses », car elles peuvent transmettre le gène muté à leurs enfants.

LES MUTATIONS PEUVENT AFFECTER VOS INSTRUCTIONS GÉNÉTIQUES

Une mutation peut affecter les instructions génétiques dans votre corps. Les instructions pouvant être manquantes ou erronées, la production des protéines s'en voit affectée. Ce qui peut entraîner la production d'une protéine qui ne fonctionne pas correctement ou, dans certains cas, la protéine n'est pas produite du tout.

Les mutations peuvent prendre la forme de paires nucléotidiques modifiées, d' ADN supplémentaire là où il n'a pas sa place, d'ADN manquant ou d'ADN répété.

Chez les personnes atteintes d'hémophilie A ou B, la mutation génétique affecte la capacité de l'organisme à produire une protéine appelée facteur VIII ou facteur IX, respectivement. Ces protéines sont essentielles à la coagulation du sang.

IL EXISTE 3 FORMES DE TROUBLES GÉNÉTIQUES

Les 3 types de maladies génétiques sont les maladies monogéniques, les maladies multigéniques et les maladies chromosomiques.

  • Les maladies monogéniques, comme l'hémophilie, sont la conséquence d'une mutation dans un seul gène. Parmi d'autres exemples sont considérés la fibrose kystique et la maladie de Huntington
  • Les maladies héréditaires multifactorielles, ou maladies multigéniques, se développent à partir de multiples petites mutations génétiques et peuvent être responsables des maladies les plus courantes que nous connaissons, comme les maladies cardiaques et le diabète
  • Les troubles chromosomiques correspondent à des changements dans le nombre ou dans la structure même des chromosomes. Le syndrome de Down est le trouble lié à une anomalie numérique le plus courant

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Qu’est-ce que la
thérapie génique ?

Une éventuelle solution aux maladies génétiques faisant l'objet d'études de nombreux essais cliniques en vue de définir les risques et les avantages

Qui dit « maladie génétique » dit « solution génétique », non ? C'est cette logique qui a donné naissance aux premières recherches en thérapie génique il y a plus de 50 ans. La recherche en thérapie génique, qui fait actuellement l'objet de multiples essais cliniques visant à déterminer le rapport bénéfices-risques, pourrait offrir une toute nouvelle option aux personnes atteintes de maladies génétiques, ainsi qu'à leurs proches et soignants.

LA THÉRAPIE GÉNIQUE POUR TRAITER LES MUTATIONS GÉNÉTIQUES

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Dans une cellule

En d'autres termes, la thérapie génique fait l'objet de recherches cliniques en vue d'en faire une solution qui vise à utiliser les gènes pour traiter ou prévenir la maladie.

LES MÉTHODES DE THÉRAPIE GÉNIQUE À L'ÉTUDE

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Transfert de gènes et thérapie génique

En d'autres termes, la thérapie génique fait l'objet de recherches cliniques en vue d'en faire une solution qui vise à utiliser les gènes pour traiter ou prévenir la maladie.

Plusieurs approches de la thérapie génique sont à l'étude. La thérapie génique peut consister à tenter de réparer ou de remplacer un gène muté, à désactiver un gène muté qui cause des problèmes ou à introduire une copie fonctionnelle du gène dans l'organisme pour aider le corps à produire la protéine affectée.

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Thérapie génique ex vivo

  • Avec la méthode du transfert de gène, un gène fonctionnel est inséré dans une cellule avec la volonté de le faire fonctionner à la place du gène muté. Des méthodes virales, chimiques et physiques sont à l'étude pour le transfert de gènes. Le transfert du nouveau gène s'effectue à l'intérieur du corps après l'administration systémique, souvent au moyen d'une perfusion IV. Le matériel génétique original trouvé dans les chromosomes est destiné à rester inchangé. Cela signifie que le gène muté serait toujours là et qu'il pourrait donc être transmis à la descendance de la personne
  • La thérapie génique ex vivo, une forme de thérapie cellulaire, se déroule en dehors du corps. Pour commencer, les cellules affectées sont retirées du corps par biopsie. En laboratoire, le matériel génétique fonctionnel est introduit dans les cellules pour être ensuite redistribué dans le corps du patient
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Édition génomique

  • Dans l'édition génétique, l'idée est d'apporter des changements à l'ADN original. Cette technique permet de réparer l'ADN original ou d'ajouter un nouvel ADN à un endroit spécifique. Les nucléases à doigt de zinc et CRISPR (« courtes répétitions en palindrome regroupées et régulièrement espacées ») sont des méthodes d'édition de gènes faisant actuellement l'objet de recherches.

PLUS DE 50 ANS DE RECHERCHE

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La thérapie génique a été étudiée comme approche thérapeutique potentielle depuis plus de 50 ans. Au cours de la dernière décennie, la FDA et l'AEM (Agence européenne des médicaments) ont approuvé le recours aux thérapies géniques pour les maladies génétiques. La thérapie génique fait actuellement l'objet de recherches dans le cadre de nombreux essais cliniques portant sur divers troubles génétiques, dont l'hémophilie A et B, mais n'a pas encore été jugée suffisamment sûre et efficace.

Pour en savoir plus sur les recherches futures, actuelles et passées en thérapie génique, consultez ClinicalTrials.gov

CHRONOLOGIE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE

1972 – Un concept considéré comme forme de traitement dans la revue Science
1984 – Le docteur Gordon Vehar publie un article portant sur le clonage réussi du facteur VIII
1990 – Premiers essais de thérapie génique sur des patients humains
1999Conclusions tirées sur les risques liés au potentiel de réponse immunitaire importante dans le cadre des premiers essais de thérapie génique basée sur des vecteurs autres que les virus adéno-associés (AAV) vecteur
2003 – Le projet du génome humain est terminé
2003 – La Chine approuve la première thérapie génique pour le traitement des cancers de la tête et du cou
2005 – Premier essai de thérapie génique pour l'hémophilie B avec recours à la technologie des vecteurs AAV
2015 – Premier essai de thérapie génique pour l'hémophilie A avec recours à la technologie des vecteurs AAV
2017 – La première thérapie génique, dans le cas d'une maladie génétique responsable de cécité, est approuvée aux États-Unis
FuturD'autres thérapies géniques font l'objet de recherches

RECHERCHE EN COURS

La thérapie génique fait actuellement l'objet d'essais cliniques afin de déterminer les éventuels risques et avantages liés au traitement.

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04
Comment fonctionne la
thérapie génique ?

Les recherches en cours tentent d'apporter une nouvelle approche de la prise en charge des maladies génétiques

Tout l'art de la Science Parmi les nombreuses thérapies géniques à l'étude, certaines ont déjà été approuvées pour d'autres affections que l'hémophilie A ou B. Pour chaque thérapie, le rapport bénéfices-risques est évalué de manière autonome et, si un essai clinique en particulier se révèle concluant, alors ce dernier peut révolutionner l'approche traditionnelle de la prise en charge des maladies génétiques. Prenons un exemple…

TRANSFERT DE GÈNE

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Transfert de gènes et thérapie génique

Actuellement testée sur divers troubles, y compris l'hémophilie A et l'hémophilie B, cette méthode vise à introduire un gène fonctionnel destiné à permettre à l'organisme de produire la protéine dont il a besoin.

CRÉATION D'UN GÈNE FONCTIONNEL

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Le processus de transfert de gènes commence lorsqu'une copie fonctionnelle d'un gène muté est créée en laboratoire. Le gène fonctionnel est développé pour contenir les instructions de production d'une protéine nécessaire.

CONSTRUCTION D'UN VÉHICULE DE TRANSPORT

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L'ADN est placé dans le vecteur viral

Le gène fonctionnel doit maintenant être livré dans le corps. Pour protéger le gène et l'aider à s'introduire dans l'organisme, un véhicule de transport est créé à partir d'un virus neutralisé.

Le véhicule de transport créé à partir d'un virus neutralisé est appelé vecteur thérapeutique. Le virus est neutralisé par retrait du matériel viral interne en laboratoire, laissant ainsi enveloppe protéique vide.

Les virus utilisés dans le transfert de gènes comprennent les adénovirusles virus adéno-associés (AAV), et les lentiviraux. Des études en cours évaluent la réponse immunitaire de l'organisme à la thérapie génique.

DÉLIVRANCE DU GÈNE FONCTIONNEL

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Un gène fonctionnel est placé à l'intérieur du véhicule de transport et un grand nombre est administré par perfusion intraveineuse. Une fois que le véhicule de transport contient un gène fonctionnel, on l'appelle vecteur thérapeutique. Le vecteur thérapeutique est conçu pour cibler le gène fonctionnel vers un tissu choisi. Pour l'hémophilie A et B, le foie est la cible parce qu'il peut produire les protéines nécessaires à la coagulation du sang. Dans d'autres cas, comme pour la maladie de Huntington, le cerveau est la cible.

Lorsque le gène fonctionnel est placé à l'intérieur de l'AAV, un ADN supplémentaire est inclus pour lui permettre d'agir et de favoriser la production de la protéine uniquement dans les cellules ciblées. La recherche essaie de comprendre dans quelle mesure l'AAV peut transmettre le gène fonctionnel aux autres tissus de l'organisme.

PRODUCTION DE PROTÉINES

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Protéines dans l'organisme

Une fois introduit dans le corps, le nouveau gène est conçu pour fonctionner à la place du gène qui ne fonctionne pas correctement. En cas de succès, ce nouveau gène a pour objectif de fournir des instructions pour que l'organisme produise la protéine dont il a besoin. Dans le cas de l'hémophilie, le foie est ciblé pour produire les protéines.

Le nouveau gène fonctionnel entre dans le noyau des cellules ciblées. Là, on s'attend généralement à ce qu'il réside sous la forme d'un épisome, ou d'un morceau circulaire d'ADN, à l'extérieur des chromosomes. Le matériel génétique original trouvé dans les chromosomes est destiné à rester inchangé. Cela signifie que le gène muté serait toujours là et peut être transmis à la descendance de la personne. Dans certains cas, le gène s'intègre directement à l'ADN existant. Des recherches sont en cours pour mieux comprendre le taux et l'impact de cette intégration.

Des essais cliniques tentent de comprendre l'impact de la thérapie génique sur le corps humain. Veuillez lire la section « QUELS SONT LES RISQUES DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE ? ».

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05
Quels sont les objectifs de la
recherche en thérapie génique ?

Les études évaluent l'innocuité et l'éventuelle amélioration de la qualité de vie des patients

Nous prenons généralement des médicaments pour nous sentir mieux, que ce soit physiquement ou mentalement. Dans le cas de la thérapie génique, des essais cliniques tentent de définir le risque et si, selon le profil des patients, cette dernière pourrait réduire voire éliminer la nécessité d'un traitement continu et améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques. Il est important de rappeler que les effets à long terme de la thérapie génique, y compris leur durée, sont toujours à l'étude et qu'ils n'ont pas encore été déterminés.

ALORS, QU'ATTENDONS-NOUS DE LA RECHERCHE EN THÉRAPIE GÉNIQUE ?

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Les gènes correspondent aux instructions de l'organisme

La thérapie génique vise à traiter des mutations spécifiques dans les instructions génétiques d'un individu, permettant à l'organisme de produire les protéines dont il a besoin.

INTRODUCTION DE GÈNES FONCTIONNELS

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Parmi ses objectifs, la thérapie génique vise à introduire des gènes fonctionnels dans l'organisme pour tenter de cibler les mutations responsables des maladies génétiques.

PRODUCTION DE PROTÉINE

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De plus, les recherches se penchent sur un moyen pour le nouveau gène fonctionnel d'aider l'organisme à produire la protéine dont il a besoin et fonctionner correctement. Dans le cas de l'hémophilie A ou B, l'objectif est par exemple de permettre à l'organisme de produire du facteur VIII ou du facteur IX, respectivement, de manière entièrement autonome.

RÉDUIRE POTENTIELLEMENT LE BESOIN DE TRAITEMENT

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La recherche actuelle tente de déterminer si la thérapie génique peut aider l'organisme à produire les protéines dont il a besoin. Ce qui réduirait les recours systématiques aux médicaments actuellement disponibles.

DES SYMPTÔMES RÉDUITS VOIRE ÉLIMINÉS

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Des études tentent de définir si la thérapie génique pourrait éliminer, ou du moins réduire, la prise en charge systématique de la maladie. Les patients pourraient alors voir leur qualité de vie (physique, mentale et émotionnelle) s'améliorer. Si la thérapie génique ne peut pas traiter les dommages préexistants, elle peut toujours en atténuer la progression.

Tous ces objectifs, sans oublier les risques associés, sont l'objet de recherches cliniques actuelles chez l'Homme.

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Quels sont les risques de la thérapie génique ?

Des essais cliniques en cours tentent de définir les risques potentiels liés à la thérapie génique

Nombreuses sont les études qui ne basent leurs recherches que chez l'adulte, du moins au début, et certaines thérapies géniques échouent chez les groupes de patients présentant certains anticorps ou d'autres maladies préexistantes. La thérapie génique comporte également des risques. Des essais cliniques sont actuellement réalisés sur divers profiles de patients afin de déterminer tous les risques potentiels liés aux traitements par thérapie génique.

LA SÉCURITÉ EST UNE PRIORITÉ ABSOLUE

Il est important de comprendre que de nombreuses précautions de sécurité sont prises lors du développement de la thérapie génique. Les essais cliniques aux États-Unis sont étroitement surveillés par la FDA (Food and Drug Administration) et les National Institutes of Health. Selon la FDA, plus de 800 nouveaux médicaments expérimentaux de thérapie génique active font actuellement l'objet de dossiers déposés auprès de l'administration. La sécurité du patient est la priorité absolue. Les essais cliniques et les recherches en cours ont permis d'identifier certains risques associés à la thérapie génique. Les efforts continus et l'expérience pourraient révéler d'autres risques encore inconnus.

RISQUES POTENTIELS

Le transfert de gènes utilisant un vecteur AAV (virus adéno-associé) vecteur pour produire le nouveau matériel génétique présente plusieurs risques:

  • Comme pour n'importe quel virus, le système immunitaire de l'organisme pourrait réagir au vecteur thérapeutique nouvellement introduit comme s'il s'agissait d'un intrus. Une telle réaction du système immunitaire peut entraîner une inflammation et d'autres risques graves.
  • Une réaction immunitaire pourrait également rendre moins efficace, voire inefficace, la thérapie génique. C'est pourquoi les patients éligibles à la thérapie génique font souvent l'objet d'un dépistage pour vérifier la présence d'anticorps contre un virus spécifique.
  • Bien que l'utilisation d'un vecteur particulier ne soit limitée au transport du nouveau gène vers un type de tissu spécifique, les virus peuvent affecter d'autres cellules qui n'étaient pas ciblées, avec la possibilité de causer des dommages ou d'aggraver la maladie ou l'affection.
  • Après l'administration de la thérapie génique, des particules de vecteurs peuvent être libérées du corps du receveur. Appelé excrétion du vecteur, ce processus a lieu dans les selles, l'urine, la salive et autres excrétions corporelles. L'excrétion soulève la possibilité de transmettre ces matériaux restants à des personnes non traitées (par un contact étroit). Son importance est en cours d'étude.
  • Les études à long terme cherchent à connaître l'impact, positif comme négatif, de la thérapie génique sur la santé de l'organe ou des tissus ciblés.
  • La thérapie génique peut entraîner une production trop importante de protéines. L'effet de cette surproduction, ou surexpression, pourrait varier selon le type de protéine produite.
  • Selon les patients, la thérapie génique peut échouer totalement. Et nous ne sommes pas encore en mesure d'établir la durée d'efficacité de la thérapie génique.

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